在廣州九龍鎮有一座 “豬賓館”
生活著一群不尋常的實驗小豬
它們能精準地模擬人類的疾病
可以作為模型來為人類試藥
“亨廷頓舞蹈病”基因敲入豬
經過四年努力，廣東科學家團隊將人的一種變異基因敲入豬的體內，使小豬患上一種叫做亨廷頓舞蹈病的神經退行性疾病，在世界上首次成功培育出了“亨廷頓舞蹈病”基因敲入豬，將為研究人類神經退行性疾病提供動物實驗模型。
研究團隊合影
3月30日凌晨，生物學頂尖學術期刊《細胞》在線發表了這項重大研究成果，由暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院教授李曉江、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員賴良學、美國Emory大學教授李世華領銜的國際研究團隊共同完成。
什么是亨廷頓舞蹈癥？
隨著老齡化社會的到來，越來越多的人受神經退行性疾病的困擾。上世紀90年代起，“夫妻檔”科學家李曉江、李世華就致力于研究這一類疾病。大家比較熟悉的阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化癥（“漸凍人”）等都屬于神經退行性疾病。亨廷頓舞蹈癥也是其中一種。
神經退行性疾病
1872年，一名叫亨廷頓的醫生首先報告了這種疾病，亨廷頓舞蹈癥因此得名。患者會出現面、頸、肢體和軀干等部位突然、無目的、強烈的不自主舞蹈樣動作，由于無法控制自己的肌肉，很多患者因吞咽肌的失控而死于肺炎。
李曉江介紹，致病蛋白在發生基因變異后，進行了錯誤折疊，不容易被降解，沉淀在神經細胞中，造成神經細胞功能紊亂，并引發神經細胞死亡，就會發生神經退行性疾病。
亨廷頓舞蹈癥亨廷頓舞蹈癥癥狀
雖然亨廷頓舞蹈癥對于普通大眾來說很陌生，在中國也是一種罕見疾病，但在研究神經退行性疾病的科學家眼里，它卻“炙手可熱”。1993年，人們找到了亨廷頓舞蹈癥的致病基因并將其命名為亨廷頓基因，所有的亨廷頓舞蹈癥都是由這單一的基因突變造成。
“由于是單基因突變導致，亨廷頓舞蹈癥就成為了一個理想的疾病模式。”李曉江說，通過研究亨廷頓舞蹈癥，研究蛋白質錯誤折疊如何引起選擇性的神經退行性病變，能成為以后研究多基因突變病癥的基礎。
為什么選擇豬作為研究模型？
與果蠅、線蟲、小鼠等小型動物相比，豬被公認為是人類醫學研究理想的大動物模型。
賴良學教授解釋說，豬的心血管系統、消化系統、皮膚、營養需要、骨骼發育以及礦物質代謝等都與人的情況極其相似，豬的體型大小和馴服習性允許進行反復采樣和進行各種外科手術。而且與非人靈長類動物相比，豬的基因多樣、繁殖周期短、一窩產仔多，便于根據特殊需要進行選育。
模擬人類疾病的轉基因豬
所以，豬的疾病模型更合適藥物篩選、人類疾病研究、評估干細胞治療的研究結果，更容易轉化為臨床應用。作為華南地區重要的大動物疾病模型實驗平臺之一，賴良學團隊先后建立了50余種在生物醫藥和農業領域具有重要價值的轉基因和基因打靶克隆豬。
基因魔剪幫助“亨廷頓豬”誕生
2010年，李曉江和李世華這對“夫妻檔”與賴良學合作建立了首例轉基因的亨廷頓病豬模型。轉基因的亨廷頓豬具有明顯的表型特征，但仍然不易存活、無法傳代。
為什么會這樣？李曉江解釋，亨廷頓舞蹈病是內源性基因突變而造成的，外源性突變基因的表達量高于內源性致病因，毒性太強，這些動物很難活下來傳代。
如果利用基因編輯技術，直接把豬的內源性基因改變為突變基因，就更接近病人的病理狀態了。但當時，基因編輯技術發展還不成熟，不僅成本昂貴，效率也很低。
團隊科研人員正在進行細胞培養操作
轉折點出現在2013年，革命性的基因編輯技術CRISPR/Cas9出現了，基因編輯變得簡便高效，基因定點敲入成為可能。
在國家及廣東省的大力支持下，團隊再次大膽嘗試，由李世華開始著手設計實驗。團隊通力合作，使用CRISPR/Cas9這一“基因魔剪”，將人突變的亨廷頓基因“替換”了豬的亨廷頓基因。敲入后，豬的體細胞中只表達人的亨廷頓基因，不再表達豬的亨廷頓基因。
先后篩查了上千個細胞后，論文的第一作者閆森從中挑出確定帶有突變基因且狀態最好的細胞。接下來，團隊運用體細胞核移植技術進行克隆，最終成功培育出了世界首例帶有亨廷頓突變基因的新生豬！
利用基因編輯技術（CRISPR/Cas9）等技術 培育出世界首例亨廷頓舞蹈病基因敲入豬
標志我國大動物模型研究走在世界前列
從事多年研究亨廷頓病的權威專家、美國加州大學洛杉磯分校楊向東(X. William Yang)教授指出，亨廷頓舞蹈癥基因敲入豬的建立是神經退行性疾病研究領域中一個里程碑式的發現，使科學家能更深入了解神經細胞死亡的機制及尋找有效的治療方法。
亨廷頓疾病模型豬能模擬病人的病理及行為特征
作為世界首例亨廷頓病豬基因敲入模型，它表明在模擬病人的神經病理變化特別是腦疾病方面，大動物模型比小動物模型更具優勢。
神經疾病基因敲入豬的成功，將推動我國發展大動物疾病模型的醫藥研發產業鏈，促進針對阿爾茨海默病、帕金森癥、脊髓側索硬化等神經退行性疾病，以及免疫缺陷、腫瘤、代謝性疾病的新藥研發進程。同時，該動物模型可更好地應用于干細胞治療等手段的臨床前評價從而進行臨床轉化，最終造福于人類。
